Caspases
Nos últimos dois anos a família ICE/Ced-3 de proteases bem como as correspondentes subfamílias vêm sendo referida na literatura como caspases. As caspases são consideradas como as moléculas que representariam a via efetora comum da apoptose (ref. em Henkart e Grinstein, J. Exp. Med., 183, 1293-1295,1996). A ativação das mesmas promove o aparecimento das alterações estruturais que caracterizam a apoptose, como desmonte da membrana nuclear e do arcabouço de laminas, hipercondensação da cromatina e degradação proteolítica das estruturas nucleares e citoplasmáticas. Estas alterações são comuns à todas as células em apoptose explícita, independentemente do agente indutor do processo. Isso significa que a ação dessas caspases representa um via final comum que opera em todas as células programadas para morrer.
Qual a origem do termo ?
Caspases são proteases de cisteína (“c”), isto é têm um centro ativo de cisteína, da família ICE/Ced-3 e são sintetizadas sob a forma de precursores que necessitam serem clivados ao nível de resíduos contíguos de ácido aspártico para adquirirem atividade proteolítica (“asp-ase”; c + asp-ase = caspase ). As caspases formam portanto uma cascata de “proteases de cisteina aspartato-específicas”. A ICE é a caspase 1; a CPP32/apopaina é a caspase 3. A família das caspases vem crescendo rapidamente. As proteases desta família, além de necessitarem de clivagem proteolítica das proenzimas para serem ativadas, têm em comum sítio ativo formado pelo pentapeptide QACRG (glutamina, alanina, cisteina, arginina e glicina) e capacidade de induzir apoptose quando expressas em certos sistemas heterólogos. Esse pentapéptide incorpora o resíduo ativo de cisteina.
As caspases parecem ser um desenvolvimento dos organismos multicelulares. Em humanos, pelo menos sete dos atualmente conhecidos treze membros da família participam em um de dois caminhos de sinalização : 1) a ativação de citocinas pró-inflamatórias, e 2) a promoção da morte celular por apoptose. As caspase 1, e talvez as caspases 4 e 5 estão primariamente envolvidas na ativação de pró-citocinas. Outras caspases principalmente as 2, 3, 6, 7, 8, 9 e 10 são consideradas promotoras de apoptose.
As caspases não ativadas são elas próprias substratos para outras caspases. A análise da estrutura das caspases sugere que as mesmas têm preferência por
certas outras caspases conforme uma ordem hierárquica. Isso reforça a idéia que as caspases ativando-se seqüencialmente constituem um mecanismo em cascata em que os sucessivos substratos (caspases) sofrem uma proteólise limitada. Esse mecanismo de amplificação sugere que o mesmo serve para veicular sinais intracelulares (Salvesen e Dixit, Cell 91, 443-446, 1997). As caspases não são as únicas enzimas que participam da apoptose. Nucleases e quinases protéicas também podem participar do processo. No entanto as caspases são absolutamente essenciais para os eventos de proteólise limitada que tipificam a morte celular programada.
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